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细菌在液晶状态下的外膜对抗生素的敏感性非常重要

       1929年,亚历山大·弗莱明第一次发表了一篇关于抗生素《论青霉菌培养物的抗菌作用》的文章,因此这年被称为“抗生素元年”。青霉素于1944年在美国首次生产,并立即投入第二次世界大战,以治疗受伤害的士兵,拯救无数生命。因此,青霉素与原子弹和雷达并列为第二次世界大战中的三大发明。因此,人们认识到抗生素在临床治疗中起着重要作用。

        随后发现了一系列抗生素,如金霉素(1947年)、氯霉素(1948年)、土霉素(1950年年)、制霉菌素(1950年年)、红霉素(1952年)和卡那霉素(1958年)等用于治疗。2011年10月18日,中国卫生部表示,在中国,患者使用抗生素的比例达到70%,是欧美国的两倍,但只有不到20%的患者真正需要使用抗生素。抗生素的滥用导致机体耐药性的增加,因此,解决机体的耐药问题已成为现阶段研究的热点。

        与革兰氏阳性菌厚的肽聚糖细胞壁不同,革兰氏阴性菌具有半透膜,由脂多糖和磷脂分子组成,具有选择性屏障作用。为了杀死革兰氏阴性菌,大多数抗生素,如β-内酰胺类抗生素,主要通过蛋白质通道进入细胞(图A),发挥作用。半渗透膜上蛋白质孔的突变是导致机体耐药的重要原因之一。因此,研究半透膜的渗透性与抗生素的关系,是研制高效抗菌剂的前提。

多粘菌素B(PmB)与这些体外半渗透膜模型的相互作用

        最近,英国CellandMolecularBiosciations研究所的科学家模拟了由脂多糖和磷脂分子组成的半透膜,并在此基础上讨论了多粘菌素B(PmB)与这些体外半渗透膜模型之间的相互作用(图B和C)。最近,这项研究的结果发表在Proceedings of the National Academy of Sciences上。

         研究者将磷脂单层和脂多糖单层从空气-水界面依次转移到固体基质中,建立了体外不对称磷脂-脂多糖半透膜模型,在其他方法的基础上,建立的膜结构模型与前期研究的固体基质上的不对称磷脂-脂多糖双层膜的值一致,从而保证了实验的科学性。

         体内研究表明,使用PMB可导致半渗透膜的损伤,表现为大疱性突起和脂多糖丢失,导致半渗透膜破裂。因此,PMB可以与脂多糖结合形成通道,从而促进大分子通过半透膜。其基本机制是PMB取代了连接相邻脂多糖分子负电荷所必需的二价阳离子的取代。研究人员通过傅里叶变换衰减全反射红外光谱监测了PMB使用后半透膜的数据变化,并证实了PMB取代二价阳离子的观点。PMB以替代的方式嵌入生物膜中,增加了生物膜的通透性,促进了细胞对外界物质的吸收。

        生物膜中的脂多糖在调节半渗透膜分子筛以抵抗抗生素进入细胞中起着重要的作用,今后还需要进一步研究脂多糖与外膜蛋白的关系,特别是半渗透膜中蛋白质的动态变化,总之,革兰氏阴性菌的半渗透膜在合适的生长温度下表现为液晶相的密集积累,不同体外模型的比较表明,脂多糖在半渗透膜与抗生素相互作用的研究中起着非常重要的作用。 

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